ЭБС Уфимского университета науки и технологий
фонд Заки Валиди 32, Карла Маркса 3/1 и Достоевского 131

     
?

Детальная информация
Карточка Таблица RUSMARC

Бикмаева, Сабина Радиковна. Синтез новых биологически активных производных тритерпеновых кислот солодкового корня: выпускная квалификационная работа по программе бакалавриата. Направление подготовки (специальность) 04.03.02 "Химия, физика и механика материалов". Направленность (профиль): "Современные материалы для медицины и промышленности" / С. Р. Бикмаева; Башкирский государственный университет, Инженерный факультет, Кафедра технической химии и материаловедения ; научные руководители: Л. А. Балтина, Э. Р. Каримова. — Уфа, 2022. — 46 с. — <URL:https://elib.bashedu.ru/dl/diplom/2022/BikmaevaSR_04.03.02_hfmm_bak_2022.pdf>. — Текст: электронный

Дата создания записи: 23.06.2022

Тематика: Химия — Химия высокомолекулярных соединений; ВКР; бакалавриат; растительные тритерпеноиды (ТТ); глицирретовая кислота (ГЛК) (1)

УДК: 541.6

ББК: 24.7

Коллекции: Квалификационные работы бакалавров и специалистов; Общая коллекция

Разрешенные действия: –

Действие 'Прочитать' будет доступно, если вы выполните вход в систему и будете работать на компьютерах в читальных залах Библиотеки

Группа: Анонимные пользователи

Сеть: Интернет

Права на использование объекта хранения

Место доступа Группа пользователей Действие
Локальная сеть Библиотеки Аутентифицированные пользователи Прочитать
Локальная сеть Библиотеки Все
Интернет Аутентифицированные пользователи Прочитать
-> Интернет Все

Оглавление

  • 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
  • Глицирретовая кислота, методы получения, биологическая активность
    • Схема 1
  • 1.1. Синтез производных тритерпеноидов солодки противовоспалительной и противоязвенной активностью
  • 1.2. Синтез производных тритерпеноидов солодки с противоопухолевой активностью
  • 1.3. Синтез производных ГЛК с противовирусной активностью
  • 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
  • ИК-спектры записывали на спектрометрах IR Prestige-21 (Shimadzu) и Tensor-27 (Bruker) в пасте с вазелиновым маслом.
  • Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на импульсном спектрометре «BrukerAvance – III 500 MHz» с рабочей частотой 500,13 МГц (1Н) и 125,47 МГц (13С), BrukerAMX-300 с рабочей частотой 300 МГц (1Н) и 75,5 МГц (13С), внутренний стандарт – тетраметилсилан (Т...
  • Молекулярные ионы определяли методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии (LC-MS) на хромато-масс-спектрометре ShimadzuLCMS-2010 в режиме химической ионизации при атмосферном давлении в виде растворов в метаноле или ацетонитриле.
  • Оптическую активность измеряли на поляриметре PerkinElmer-341 в трубке длиной 1 дм при 20-22 ºС (λNa 546 нм). Температуры плавления определяли на микростолике Boltius.
  • Для колоночной хроматографии (КХ) использовали силикагель (СГ) (Сорбполимер, 50-100 меш) или окись алюминия (40-250 меш, Чехословакия). Для тонкослойной хроматографии (ТСХ) использовали пластинки «Sorbfil» (Сорбполимер) и систему растворителей бензол-...
  • В работе использовали тринатриевую соль ГК (97.5% чистоты по ВЭЖХ) [3], фенилгидразин и ароматические альдегиды фирмы фирмы Acros Organics и Реахим (Россия). Растворители перегоняли и очищали по методикам [37].
  • 2.1. Получение 18β-глицирретовой кислоты
  • Тринатриевую соль глицирризиновой кислоты (20 г) растворили в 1400 мл дистиллированной воды, добавили 40 мл концентрированной H2SO4 и нагревали при 100 С 10 ч. Осадок отфильтровали, промыли водой, высушили и экстрагировали хлороформом (400 мл) при ки...
  • 2.2.. Получение 11-дезоксо-глицирретовой кислоты
  • К раствору 6,0 г 18β-глицирретовой кислоты в 180 мл диоксана прибавили 10 г Zn- порошка, охладили смесь до 5-10 C в ледяной бане и прибавили по каплям 30 мл концентрированной соляной кислоты в течение 30 мин. Смесь перемешивали 2 ч на магнитной мешалк...
  • 2.3. Общая методика получения метиловых эфиров глицирретовых кислот
  • К раствору 7 моль тритерпеноида в 50 мл диоксана при охлаждении в бане со льдом и перемешивании прибавляли эфирный раствор диазометана до устойчивой желтой окраски. Растворители упаривали, остаток кристаллизовали из водного этанола или диоксана.
  • 2.3.1 Метиловый эфир глицирретовой кислоты (1а)
  • Выход 82%. Т. пл. 254-256 0С; [α]D20 + 1620 (с 0,05; CHCl3). Лит.[6]: Т.пл. 252-2560С, Лит. [40]: Т. пл. 261,5-264 C; [α]D20 +163 (CHCl3).
  • 2.3.2 Метиловый эфир 11-дезоксо-глицирретовой кислоты (2а)
  • Выход 85%. Т. пл. 243-245 С. [α]D20 +108 (CHCl3). Лит. [6]: Т. пл. 248-249 С; [α]D20 +107-109 . Спектр ЯМР 1Н (300 МГц; CDCl3, δ, м.д.): 0,78 (с, 3Н, С28Н3); 0,80 (с, 3Н, С23Н3); 0,94 (с, 3Н, С24Н3); 0,96 (с, 3Н, С27Н3); 1,00 (с, 3Н, С25Н3); 1,12 (с...
  • 2.4 Общая методика получения метиловых эфиров 3-оксо-глицирретовых кислот (3,4)
  • К раствору 5 ммоль тритерпеноида в 10 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл хлороформа прибавляли порциями раствор 0.5 г CrO3 в 30 мл 85% уксусной кислоты и перемешивали 3 ч. Добавляли к смеси 10 мл метанола, перемешивали 30-40 мин, затем разбавляли сме...
  • 2.4.1 Метиловый эфир 3-оксо-глицирретовой кислоты (3).
  • Выход 75%. Rf 0.67 (толуол-этилацетат, 3:1). Т. пл. 246-248 С; [α]D20 +180 (с 0.06; CHCl3). Лит. [6]: Т. пл. 248-249 С; [α]D20 +181 . Cпектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 0.80 (c, 3H, C28-H); 1.04 (c, 3H, C26-H); 1.08 c, 3H, C25-H); 1.15 (c, ...
  • 2.4.2 Метиловый эфир 3-оксо-11-дезоксо-глицирретовой кислоты (4).
  • Выход 70%. Rf 0.80 (толуол-этилацетат, 3:1). Т. пл. 186-188 С; [α]D20 +142 (с 0.04; CHCl3). Лит. [6]: Т. пл. 1900С; [α]D20 +1430. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц; CDCl3, δ, м.д.): 5.26 (с, 2Н, Н12), 3.67 (с, 3Н, OCH3), 1.95-1.20 (м, СН, СН2), 1.14 (с, 3Н, С29...
  • 2.4.3 3-Оксо-глицирретовая кислота (5)
  • К раствору 18β-глицирретовой кислоты (1.0 г, 2.1ммоль) в 50 мл ацетона, охлажденному в бане со льдом, прибавили свежеприготовленный реактив Джонса (2.5 г CrO3, 2.5 мл H2SO4, 7.5 мл Н2О) и перемешивали смесь 4 ч при 20-22 С с контролем по ТСХ. После з...
  • 2.5. Общая методика получения 2,3-индолов тритерпеноидов
  • Раствор метилового эфира 3-оксо-тритерпеноида (1 ммоль), 0.5 мл (5 ммоль) фенилгидразина в 10 мл ледяной уксусной кислоты кипятили 5 ч. Разбавляли смесь водой, осадок отфильтровывали, сушили и хроматографировали на колонке с СГ, элюируя бензолом, сме...
  • 2.6. Общая методика получения 2-арилиденовых производных (9-13)
  • К раствору 3-кетона 5 (0.24 г, 0.5 ммоль) в 10 мл этанола прибавляли 3-4 ммоль ароматического альдегида и 4 мл 4N водного раствора NaOH. Cмесь перемешивали сутки при 20-22 С, разбавляли холодной водой (100 мл) и нейтрализовали уксусной кислотой. Осад...
  • 2.6.1 2-Бензилиден-3,11-диоксо-18βН-олеан-12-ен-30-овая кислота (9).
  • Выход 66% (кремовый порошок). Rf 0.35; [α]D20+97 (с 0.04, CHCl3). ИК-спектр, γ, см-1: 1728, 1683, 1645, 1617. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 7.48 (2Н, д, J = 7.7 Гц, H-Ph), 7.43 (1Н, c, H-31), 7.35 (2H, т, J = 7.6 Гц, Н-Ph), 7.26 (1Н, д, J = 7.7 Гц,...
  • 2.6.2 2-(4’-Метоксибензилиден)-3,11-диоксо-18βН-олеан-12-ен-30-овая кислота (10)
  • Выход 67% (белый кристаллический порошок). Rf 0.42; т. пл. 165-167 С; [α]D20 +96 (с 0.08, CH2Cl2). ИК-спектр, γ, см-1: 1728, 1699, 1658, 1604. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 7.48 (2Н, д, J = 8.5, H-6’, H-2’), 7.44 (1H, уш. с., H-31), 6.92 (2H, д, J ...
  • 2.6.3 2-(3’-Метоксибензилиден)-3,11-диоксо-18βН-олеан-12-ен-30-овая кислота (11).
  • Выход 65% (белый порошок). Rf 0.40; [α]D20+86 (с 0.04, СН2Cl2). ИК-спектр, γ, см-1: 1728, 1684, 1645, 1617. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 7.40 (1Н, с, Н-31), 7.28 (1H, т, J= 7.8 Гц, Н-3’), 7.08 (1Н, д, J = 7.8 Гц, Н-2’), 7.00 (1Н, с, Н-6’), 6.84 (1...
  • 2.6.4 2-(3’-Нитробензилиден)-3,11-диоксо-18βН-олеан-12-ен-30-овая кислота (12).
  • Выход 70% (белый кристаллический порошок). Rf 0.36; т. пл. 192-194 С; [α]D20 +112 (с 0.06, СН2Сl2). ИК-спектр, γ, см-1: 1728, 1697, 1681, 1645, 1617, 1600. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 8.26 (1Н, с, Н-2’), 8.16 (1H, д, J = 7.9 Гц, Н-4’), 7.81 (1Н, ...
  • 2.6.5 2-(3’-Иодбензилиден)-3,11-диоксо-18βН-олеан-12-ен-30-овая кислота (13)
  • Выход 69% (желтоватый кристаллический порошок). Rf 0.43; т. пл. 203-205 C; [α]D20 +116 (c 0.04, CH2Cl2). ИК-спектр, γ, см-1:1728, 1697, 1676, 1655, 1617, 1600. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.):7.77 (1Н, с, Н-2’), 7.63 (1H, д, J = 7.8Гц, Н-4’), 7.48 (1Н...
  • 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
  • Лекарственная ценность солодкового корня определяется наличием биологически активных веществ, основными из которых являются тритерпеновый гликозид – глицирризиновая кислота (ГК) и ее агликон – 18β-глицирретовая кислота (ГЛК) (1), относящаяся к олеане...
  • Пентациклический тритерпеноид глицирретовая кислота (ГЛК) (1) – продукт кислотного и ферментативного гидролиза глицирризиновой кислоты (ГК), основного компонента корней солодки голой (Glycyrrhiza glabra L.) и уральской (Gl.uralensis Fisher), является ...
  • Продолжая работы по синтезу новых биологически активных производных ГЛК, мы осуществили синтез новых А-модифицированных производных ГЛК, с целью исследования их биологической активности.
  • 3.1. Исходные тритерпеноиды
  • В качестве исходных тритерпеноидов для синтетических трансформаций были использованы 18β-ГЛК (1) и 11-дезоксо-ГЛК (2), являющаяся одним из минорных тритерпеноидов солодкового корня [6].
  • 18β-ГЛК (1) была получена путем гидролиза тринатриевой соли ГК 5 % H2SO4 при 100 ºС в течение 10 ч с выходом 78% после перекристаллизации из водного ЕtOH аналогично методике гидролиза ГК [6]. 11-Дезоксо-ГЛК (2) получена восстановлением ГЛК Zn-порошко...
  • Следует отметить, что химия и биологическая активность 11-дезоксо-ГЛК и других минорных тритерпеноидов солодкового корня изучена слабо в связи с их малым содержанием в растительном сырье (0,01-0,05%) [6].
  • Метиловые эфиры 18β-ГЛК 1а и 11-дезоксо-ГЛК 2а получали обработкой растворов тритерпеноидов 1 и 2 в диоксане эфирным раствором диазометана с выходами 85 и 88%, соответственно. Полученные метиловые эфиры тритерпеноидов вводились в реакции в виде 3-оксо...
  • Схема 1
  • а) 5% H2SO4, 1000C, 10 ч; b) Zn/HCl, диоксан, 20-220C, 2 ч c) диоксан, CH2N2; d) CrO3, CH3COOH-CHCl3, 20-220C, 30-40 мин
  • Схема 2
  • а) Реактив Джонса, ацетон, 20-22 С, 4 ч
  • Cинтез 3-оксо-ГЛК (5) проводили окислением ГЛК реактивом Джонса в ацетоне при комнатной температуре в течение 4 ч (Схема 3.2). Выход соединения (5) составил 72% после перекристаллизации из 70% этанола. Физико-химические константы и спектральные характ...
  • 3.2. Синтез 2,3-индолов глицирретовых кислот
  • Полученные 3-кетоны 3, 4 и 5 вводили в реакцию Фишера (Схема 3.3) с фенилгидразином в ледяной уксусной кислоте при кипячении в течение 5 ч с контролем по ТСХ. После завершения реакции продукты выделяли разбавлением реакционной смеси холодной водой, ос...
  • Схема 3
  • Реагенты и условия: а) PhNHNH2, AcOH, 118 С, 5 ч
  • Рисунок 1. Спектр ЯМР 1Н индола метилового эфира ГЛК 6 (500 МГц, CDCl3, δ, м.д.)
  • Рисунок 2. Спектр ЯМР 13С индола метилового эфира ГЛК 6 (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.)
  • 3.3. Cинтез 2-арилиденовых производных глицирретовой кислоты
  • С целью расширения библиотеки производных ГЛК нами осуществлен синтез новых А-модифицированных 2-арилиден-3-оксо-производных ГЛК. Основной тритерпеновой структурой для синтетических превращений была использована 3-оксо-ГЛК (5) [43], которую получали о...
  • Синтез 2-арилиденовых производных (3-7) проводился по реакции Клайзена-Шмидта конденсацией 3-оксо-ГЛК с различными ароматическими альдегидами (бензальдегидом, 4- и 3-метокси-бензальдегидами, 3-нитро- и 3-иодбензальдегидом) проводилась в смеси этанола ...
  • Схема 4
  • а) RCHO, 4NKOH-EtOH, 20-22 С, 48 ч
  • Структуры полученных 2-арилиден-3-онов 9-13 подтверждены ИК-, ЯМР 1Н (500 МГц) и 13С (125 МГц) спектрами (Рис. 3-9). В ИК-спектрах соединений 9-13 появляются полосы в области 1683-1699, 1617, 1600 см-1, обусловленные СН=С-связями и ароматическими зам...
  • Рисунок 3. Спектр ЯМР 13С соединения 9 (125 МГц, CDCl3. δ, м.д.)
  • Рисунок 4. Спектр ЯМР 13С соединения 10 (125 МГц, CDCl3. δ, м.д.)
  • Рисунок 5. Cпектр ЯМР 1Н соединения 11 (500 МГц, CDCl3, δ, м.д.)
  • Рисунок 6. Спектр ЯМР 13С соединения 11 (125 МГц, CDCl3. δ, м.д.)
  • Рисунок 7. ИК-спектр соединения 12
  • Рисунок 8. Cпектр ЯМР 1Н соединения 12 (500 МГц, CDCl3, δ, м.д.)
  • Рисунок 9. Спектр ЯМР 13С соединения 13 (125 МГц, CDCl3. δ, м.д.)
  • Для соединений 10, 12 и 13 были зарегистрированы 2D-корреляционные ЯМР спектры для полного отнесения сигналов протонов и атомов углерода (Рис. 10-14). Так, в спектре HMBC соединения 10 (Рис. 10) сигнал протона двойной связи Н-12 (δH 5.82 м.д.) взаимод...
  • Рисунок 10. HMBC-спектр соединения 10 (CDCl3)
  • Аналогичным образом методами двумерной (2D)-гомоядерной HHCOSY и гетероядерной СН корреляционной спектроскопии c использованием стандартного пакета 2D-программ спектрометра BrukerAvance-III 500 были отнесены сигналы атомов углерода и водорода для соед...
  • Рисунок 11. Спектр ЯМР 2DCOSYсоединения 12 (CDCl3)
  • Рисунок 12. Спектр ЯМР 2DCOSYсоединения 13 (CDCl3)
  • Рисунок 13. Спектр 2DHMBC cоединения 13 (СDCl3)
  • Для соединений 12 и 13 в спектре 1Н-1Н-NOESY наблюдаются взаимодействия протонов при атомах С-2’ и С-6’ ароматического кольца (для 6 δH 8.26 м.д. (δC 125.00 м.д.) и δH 7.81 м.д. (δC 135.42 м.д.)); для 7 δH 7.77 м.д. (δC 139.43 м.д.) и δH 7.48 м.д. (δ...
  • 3.4 Биологическая активность 2,3-индола метилового эфира ГЛК (6)
  • Изучена противоязвенная (ПЯ) активность индола 6 на белых беспородных крысах, самках и самцах, массой 240-300 г в группе медицинской химии УфИХ УФИЦ РАН. Острую язву слизистой оболочки желудка (СОЖ) воспроизводили на голодных крысах внутрибрюшинным вв...
  • Результаты обрабатывали статистически в программе Statistica 10, полученные данные выражали как средние (m) и их стандартные ошибки (±SEM). Межгрупповые сравнения проводили с использованием критерия Тьюки (количество язв и уровень МДА) и Краскела-Уолл...
  • Результаты опытов представлены в таблице 1. Внутрибрюшинное введение индометацина приводило к образованию язв СОЖ у всех животных. В группе животных, леченных производным ГЛК 6, количество язв СОЖ было меньше в 3,3 раза по сравнению с контролем. Препа...
  • Деструкция СОЖ под влиянием индометацина сопровождается усилением процессов перекисного окисления липидов, одним из активных вторичных продуктов которого является малоновый диальдегид, приводящий к снижению функциональной активности белков клетки. В г...
  • На фоне острых язв СОЖ была изучена способность производного ГЛК 6 оказывать влияние на каталазу, которая является одним из основных звеньев антиоксидантной системы организма [44]. Было показано, что в группах животных, получавших индол 6, уровень фер...
  • Таблица 1. Влияние индола ГЛК 6 на количество язв СОЖ и уровни МДА и каталазы в сыворотки крови крыс на фоне деструкций СОЖ, вызванных индометацином.
  • Количество животных в группе – 7; * - P<0.002, ** - P<0.0002, ## - P<0,05, # - P<0,0001, × - P<0,001 - достоверно относительно контрольной группы.
  • Таким образом, исследованный индол метилового эфира ГЛК 6 проявляет высокую противоязвенную и антиоксидантную активности при однократном введении в желудок крысам в дозе 50 мг/кг и представляет интерес для расширенных исследований фармакологических св...
  • ВЫВОДЫ
  • СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Статистика использования

stat Количество обращений: 1
За последние 30 дней: 0
Подробная статистика